上皮样肉瘤是一种罕见的软组织肉瘤，常累及手、上肢前臂等皮下组织，侵袭性较强，且易发生局部复发和远处转移，约占所有软组织肉瘤的1%。多因素回归分析显示，年龄＞56岁，高级别（III/IV级），瘤体＞5cm，存在远处转移，未经手术，原发灶位于躯干或下肢是ES预后不良的相关因素。根据统计资料，上皮样肉瘤的5年和10年生存率分别为60%和49%，疾病危害性较大。目前手术治疗是上皮样肉瘤的首选治疗方式，并且为防止肿瘤转移往往同时辅以化疗。不同上皮样肉瘤患者对化疗的反应性不同，且毒副作用也在很大程度上影响了治疗的连续性和患者生活质量。 近年来，靶向治疗使上皮样肉瘤治疗领域出现了新的曙光，尤其对不适合根治性手术或转移性ES患者来说，靶向治疗无疑是最值得期待的治疗方式之一。因为多数ES具有SMARCB1/INI1缺失导致的EZH2高表达，催化肿瘤相关基因启动子区组蛋白H3K27甲基化，从而抑制抑癌基因的转录活性，促进肿瘤细胞生长。基于此，他泽司他作为全球首个EZH2抑制剂，一上市便引起了ES治疗领域的广泛讨论和热烈期待。 在支持他泽司他申请ES适应症的关键研究（EZH-202研究队列5）中[2]，研究者评估患者的中位无进展生存期（mPFS）达到5.5个月，且有68%的患者出现靶病灶缩小（图1），提示他泽司他对上皮样肉瘤具有非常明显的单药治疗活性。除此之外，44%的患者治疗持续时间≥6个月，24%的患者治疗持续时间≥1年，还有5%的患者治疗持续时间≥2年（图2），也证实了他泽司他对ES具有一定的治疗效果。 图1. IRC评估的最佳缓解深度 图2. 患者治疗持续时间 安全性方面，在他泽司他的治疗过程中无特异性不良事件（AEs）报道，且治疗突发不良事件（TEAEs）主要为1级和2级，仅有13%的患者发生了3级或以上的TEAEs。凭借其实际临床获益和可接受的AEs，他泽司他已被2022 CSCO指南推荐用于特殊病理亚型晚期或不可切除软组织肉瘤（上皮样肉瘤）的靶向治疗[3]。 表1. 2022 CSCO软组织肉瘤诊疗指南 得益于二代测序技术（NGS）的蓬勃发展，目前我们已能够检测肿瘤细胞在RNA水平上的变化。目前已在恶性横纹肌样瘤、上皮样恶性神经鞘瘤、肾髓质癌、骨外黏液性软骨肉瘤、肌上皮癌以及少数子宫内膜癌中均有发现INI1缺失，相信随着对肿瘤信号通路研究的不断深入，未来以他泽司他为代表的EZH2抑制剂在这类肿瘤的治疗中将会有非常广阔的应用空间。
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